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热射病致病机制和治疗策略的研究进展

据国外研究报道，全球每年因热死亡的人数约500万，占所有死亡的0.91% ^[ 1 ]。其中，热射病（heat stroke，HS）又称为重症中暑，是热相关疾病中情况最危急的一种。研究显示，由于夏季高温，HS发病率波动在（17.6～250.0）/10万人 ^[ 2 ]，住院病死率高达14%～65% ^[ 3 ]。中国《热射病急诊诊断与治疗专家共识（2021版）》指出，HS是一种与全身炎症反应相关的疾病，主要由于人体长时间暴露在高温、高湿环境，或进行高强度运动时，热量产生与散失不平衡，导致核心温度迅速升至40 ℃，并伴有中枢神经系统（central nervous system，CNS）异常，例如谵妄、惊厥或昏迷，以及以肝、脑、肾为主的多器官功能障碍的急危重症综合征，并持续伴有死亡风险 ^[ 3 ]。

人体暴露在极端高温环境下所引起的HS被归类为经典型热射病（classic heat stroke，CHS），因剧烈运动引发的HS则被归类为劳力型热射病（exertional heat stroke，EHS）。这两种类型HS的致病机制和临床表现有所不同，其治疗及预防措施也有所差异。目前认为，HS的致病机制与炎症反应、氧化应激、细胞死亡、凝血功能障碍等病理生理进程相关。例如，热应激诱导NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体激活后，将前天冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，CASP-1）切割成活性形式的CASP-1 p10，进而产生大量的白细胞介素（interleukins，IL-1β、IL-18），引发机体炎症反应。现阶段，HS的临床治疗策略主要以降低核心体温为主，辅以器官损伤的治疗措施。本文首先介绍HS的类型，并系统阐述其致病机制，重点关注炎症反应、氧化应激、细胞死亡、凝血功能障碍等方面，最后总结现阶段HS临床前及临床相关治疗策略的研究进展，以期为HS的临床治疗提供参考。

1　HS的类型

HS可分为CHS和EHS，其中，CHS又称非劳力型热射病（non-exertional heat stroke，NEHS）。这两种类型HS的共同点在于发病都可归因于人体体温调节中枢功能障碍，导致产热与散热失衡；但它们的潜在机制不同，CHS是由长时间暴露在高温、高湿环境中导致的机体内源性产热大于散热引起的；而EHS则是由于高体力劳动、锻炼导致代谢热的产生超过生理热散失，即产热过多。

1.1　CHS：

CHS的主要病因是高温和（或）高湿环境引起的机体内源性产热大于散热，多发于年老体弱者及患有心脑血管疾病、糖尿病、高血压等慢性疾病的人群。据报道，84%以上的CHS患者无汗（与EHS区别的一大表现）、皮肤干热和发红，直肠温度可达41～42 ℃；病初可表现为行为异常或痫性发作，继而出现谵妄、昏迷和瞳孔对称缩小，严重者可出现低血压、休克、心律失常及心力衰竭、急性肾损伤（AKI）、肺水肿和脑水肿 ^{[ 4 , 5 , 6 , 7 ]}。另外，AKI可迅速发展为急性肾衰竭（ARF），且伴有轻、中度弥散性血管内凝血（DIC），病死率高 ^[ 6 ]。

老年人是CHS的高发人群，且其病死率极高，超过50% ^[ 8 ]。究其原因，主要是衰老引起的神经激素变化造成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、体温调节机制以及多种器官的功能减退，从而使老年人对高温的耐受性较差，易发生HS。另外，CHS在患有慢性精神障碍、帕金森病、心肺疾病、心力衰竭、慢性酒精中毒及偏瘫或截瘫的患者，以及正在接受干扰盐和水平衡药物（如利尿剂、抗胆碱能药物和影响排汗的镇定剂等）的患者中也相对常见。

1.2　EHS：

EHS是由于皮肤高血流需求和（或）脱水无法维持所需的心排血量及血压以维持体力活动、运动时产生的代谢热使体温升高，但通常体温<40 ℃，主要发生在炎热环境中进行长时间高强度训练或重体力劳动的青壮年人群，如部队官兵、运动员、消防员、建筑工人等 ^[ 9 ]。值得注意的是，单一的易感因素会降低体力活动个体维持热量的能力；多种易感因素组合可以进一步增加EHS的风险，例如，体能低、热适应能力差、超重（皮肤面积与身体质量比减少）、脱水、汗腺功能障碍、皮肤疤痕过多、以及服用抗组胺、抗高血压等影响机体散热的药物等 ^[ 10 ]。

约50%的EHS患者有大量出汗、心率加快（160～180次/min）、脉压增大等典型中暑表现，同时还可发生横纹肌溶解 ^[ 11 ]、ARF ^[ 12 ]、肝衰竭（发病24 h后肝转氨酶可升至数万单位） ^[ 13 ]、DIC甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。但EHS一般发生于健康的年轻人，且通常能及时发现和治疗，所以病死率较CHS低3%～5% ^[ 14 ]。

2　HS的致病机制

HS的基本致病机制是由可补偿性体温调节阶段（热损失超过热获得）向非补偿性体温调节阶段（热获得大于热损失）转变。该过程具体表现为核心体温升高启动机体过度炎症、氧化应激、细胞死亡、凝血功能障碍等病理过程，促进肝脏、肾脏、肠道、大脑等器官损伤，以及引起内毒素血症、DIC、MODS等严重并发症。如果不及时展开治疗，将造成患者机体产生不可逆的损伤甚至死亡，且HS幸存者可能会经历长期的神经和心血管并发症，并有持续的死亡风险。

2.1　炎症反应：

HS诱发的炎症反应，尤其是脑部炎症，以IL-1β等促炎细胞因子表达增加为特征。一方面，在HS患者及小鼠模型中均发现，IL-1β、IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子水平均明显升高 ^{[ 15 , 16 ]}；另一方面，HS的病死率与IL-1β的表达水平密切相关，且IL-1β有望成为HS脾损伤、肝损伤的生物标志物 ^[ 17 ]。此外，HS诱发炎症反应的分子机制还涉及NLRP3炎症小体、高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）等信号通路。

HS进程中，不同方式激活的NLRP3炎症小体，通过增加炎症因子的表达水平和机体炎症反应从而加重多器官损伤。NLRP3炎症小体具体活化过程为：外界刺激诱导炎症小体成分的表达增加，包括NLRP3蛋白、含有CARD的凋亡相关斑点状蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和前CASP-1。NLRP3蛋白的羧基末端亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat，LRR）识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式；氨基末端通过吡啶结构域（pyrin domain，PYD）-PYD蛋白相互作用与ASC结合，形成NLRP3-ASC复合物，NLRP3-ASC复合物进一步聚集，形成NLRP3炎症小体，后者可以通过激活CASP-1来调节IL-1β和IL-18的切割与成熟，从而诱发炎症反应。Zhang等 ^[ 18 ]研究发现，HS通过诱导NLRP3炎症小体组装和活化介导神经炎症的发生。在HS小鼠中，NLRP3炎症小体被热应激诱导激活后，将CASP-1前体切割成CASP-1 p10，产生大量的IL-1β；IL-1β可刺激T淋巴细胞向辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）分化，并分泌IL-17、IL-21和IL-22等细胞因子，引发无法控制的神经炎症，促使体温调节崩溃，最终导致死亡。此外，HS大鼠血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）与Ang-（1-7）的拮抗作用不平衡会导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）表达增加，进而激活NLRP3炎症小体，促进CASP-1作用，加重HS导致的肝损伤。进一步研究证实，Ang-（1-7）受体激动剂AVE 0991通过抑制ROS-NLRP3炎症信号通路，可减轻HS导致的肝脏炎症。该研究表明，AngⅡ和Ang-（1-7）在患者中的不平衡表达可以作为HS并发肝功能障碍的潜在预测生物标志物。

除了ROS外，HMGB1也可作为HS中NLRP3炎症小体的激活介质，其通过TLR4信号通路激活NLRP3炎症小体相关信号通路，促进HS诱导的肝损伤。TLR是一类高度保守的Ⅰ型跨膜受体，参与先天免疫和适应性免疫的调节。其中，TLR4信号通路作为该家族研究最广泛的炎症信号之一，在HS炎症进程中起着关键作用。Geng等 ^[ 19 ]研究证明，HS大鼠体内的HMGB1通过TLR4/晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）信号激活NLRP3炎症小体，进而促进IL-1β释放，诱发肝细胞焦亡和炎症，导致功能性肝细胞丧失和随后的肝损伤；体内实验表明，抑制细胞外HMGB1、CASP-1或TLR4的表达可抑制NLRP3炎症小体的活化，预防HS诱导的肝脏炎症并改善肝损伤。以上结果表明，TLR4信号通路是HS炎症进程的关键调控信号，同时靶向炎症小体代表了一种潜在的预防HS肝损伤的新型治疗策略。除此之外，HMGB1还与HS造成的凝血功能障碍相关。Yin等 ^[ 20 ]在HS大鼠模型中观察到其细胞外HMGB1水平升高，其机制为增多的HMGB1通过与血小板内的TLR4和RAGE结合，诱导大量的ROS产生并激活NLRP3炎症小体，最终导致HS大鼠血小板减少症；另外，HMGB1单克隆抗体预处理可显著下调HS大鼠血浆中多种炎症因子水平（TNF-α、IL-1β和IL-6）以及血浆中丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）含量，这表明大鼠肝脏损伤得到明显缓解。

2.2　氧化应激：

氧化应激与HS诱导的肠上皮细胞损伤有关，当体温过高、缺氧或炎症时，胃肠道上皮细胞可能发生广泛损伤，引发氧化应激，而氧化应激可进一步破坏肠上皮屏障的完整性，导致其通透性增高，进一步发展为内毒素血症及全身炎症反应 ^[ 21 ]。其中，ROS的过量产生是HS诱导细胞凋亡的关键介质。Chang等 ^[ 22 ]研究发现，当大鼠暴露于高温环境（42 ℃或43 ℃）时，大脑中自由基产生增加，脂质过氧化水平升高，酶抗氧化防御能力降低以及酶促氧化剂水平升高，继而诱导高热、低血压、脑缺血等损伤；而常规使用羟基自由基清除剂进行预处理可防止上述情况以及不同脑结构中的缺血性神经元损伤的发生，并延长大鼠存活时间。上述研究表明，抗氧化手段在HS治疗中具有重要意义。Tsai等 ^[ 23 ]研究发现，线粒体乙醛脱氢酶-2（mitochondria aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2）激动剂α1可减少ROS，并减轻HS诱导的急性肺损伤，表明HS诱导的ROS产生和急性肺损伤与线粒体功能相关，但其具体机制仍需进一步研究。热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类分子伴侣蛋白，可调节组织对潜在的细胞致死应激的反应，如热、缺血、缺氧、内毒素、过度身体活动、氧化应激、亚硝化应激等。过表达的HSP72可通过降低自由基和促氧化酶表达水平、提高抗氧化防御能力，显著减轻HS小鼠下丘脑损伤并改善其体温调节功能 ^[ 24 ]。综上所述，在HS发生过程中，氧自由基水平升高、抗氧化系统破坏、线粒体功能障碍等共同诱发损伤，机体自发诱导或外源性刺激诱导HSP可显著改善上述损伤，有望成为临床治疗HS的潜在靶点。

此外，血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是一种应激蛋白，其生物学功能主要是抗氧化应激和保护细胞，HO-1可由HS诱导表达增加，在HS诱导的肺、脑等多器官功能障碍中发挥作用。HS恢复阶段，大鼠肺中HO-1的mRNA和蛋白表达增加，改善肺损伤，其具体机制在于替换损伤细胞以及促进一些重要的功能蛋白的分泌来修复损伤，例如HO-1可以通过降解血红素，产生亚铁、胆绿素和一氧化碳等细胞保护性副产物来发挥抗氧化、抗炎及抗凋亡作用。基于HO-1在HS中的研究，Hu等 ^[ 25 ]发现，使用丙酮酸乙酯可通过诱导应激蛋白HO-1的表达，刺激其发挥抗氧化能力，有助于改善HS引起的多器官功能障碍，为抗氧化手段的临床应用提供了新的思路。

上述研究表明，氧化应激在HS引起的多器官功能障碍中发挥重要作用，包括ROS的过量产生、HMGB1信号通路的调节、HSP和HO-1蛋白的表达等。因此，未来还需要进一步探讨抗氧化治疗的具体机制及方式，并开发更有效的抗氧化药物，以期在HS治疗中发挥更大的作用。

2.3　细胞死亡：

研究表明，HS患者的细胞死亡现象较明显，其死亡形式主要包括细胞凋亡 ^[ 26 ]、细胞焦亡、铁死亡 ^[ 27 ]等。需要注意的是，HS引起的细胞死亡现象是一种复杂的生理过程，不同形式的细胞死亡对机体产生的影响有所不同。

2.3.1　细胞凋亡：

Roberts等 ^[ 26 ]通过构建HS动物模型研究发现，HS可诱发广泛的细胞凋亡，造成小鼠多器官损伤，包括脾脏、淋巴结、胸腺和小肠。相关研究表明，其具体机制与p53介导的线粒体凋亡途径相关。p53作为典型的细胞凋亡信号诱导因子，通过上调肽前脯氨酰-脯氨酰顺反异构酶1（peptidyl-prolylcis-trans isomerase NIMA-interacting 1，Pin1）的表达，诱导线粒体膜的通透性和线粒体蛋白的磷酸化增加，从而调控HS诱发的线粒体凋亡途径 ^{[ 28 , 29 ]}。HS发生后，p53以时间依赖性的方式增加从细胞核到细胞质的移位，并直接与促凋亡线粒体膜蛋白Bcl-2同源抗原/杀伤因子（Bcl-2 homologous antagonist/killer，Bak）相互作用，促进Bak-Mcl1复合物的寡聚化和线粒体细胞色素C（cytochrome C，Cyto C）的释放，随后线粒体Cyto C与凋亡信号激活因子结合蛋白1（apoptotic protease activating factor 1，Apaf-1）结合形成凋亡体，从而启动细胞凋亡级联反应 ^[ 29 ]。p53还可以与帕尔金森蛋白2 E3泛素连接酶（parkinson protein 2 E3 ubiquitin protein ligase，Parkin）的RING0区域结合，抑制Parkin的线粒体移位并破坏Parkin的生物学功能，影响受损线粒体的清除和细胞氧化还原稳态，加剧HS诱发的氧化应激和肝细胞凋亡 ^[ 28 ]。

此外，Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1，ZBP1）是先天免疫反应和泛凋亡（PANoptosis）的重要信号启动因子。HS通过上调小鼠体内热休克转录因子1（heat shock factor 1，HSF1）增加ZBP1的表达，触发受体相互作用蛋白激酶3（receptor-interacting protein kinase 3，RIPK3）诱导的混合型激酶结构域样蛋白类似物（mixed lineage kinase domain-like，MLKL）依赖性坏死性凋亡，并介导CASP-8依赖性细胞程序性死亡，加重HS诱导的循环衰竭和器官损伤 ^[ 30 ]。

2.3.2　细胞焦亡：

HS中细胞焦亡的过程主要由NLRP3炎症小体/CASP-1/Gasdermin D（GSDMD）信号通路介导，具体过程为：NLRP3炎症小体激活CASP-1，后者通过切割GSDMD使其转化为活性形式（氨基端肽段），从而导致细胞膜穿孔和细胞焦亡；同时，细胞膜穿孔也会导致细胞内容物如IL-1β、IL-18等炎症因子的释放，加重炎症反应。值得注意的是，ROS是NLRP3炎症小体的关键刺激因子，可作为焦亡负调节的潜在靶标。此外，HS诱导增多的HMGB1是上述信号通路的上游正向调控蛋白，可以通过与TLR4和RAGE相互作用，活化炎症小体NLRP3并增加CASP-1的活性，诱导IL-1β活化，促进肝细胞焦亡 ^[ 19 ]。

2.3.3　铁死亡：

铁死亡是指由异常代谢和生化过程引起的急性或慢性细胞应激引发的普遍非凋亡细胞死亡形式，主要与病理生理状况有关，并且可通过几种代谢途径如脂肪酸代谢、线粒体呼吸等直接影响细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性。横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是EHS的常见并发症 ^[ 11 ]。骨骼肌细胞铁死亡作为RM的关键病理过程，具有铁依赖性脂质过氧化物积累的特点 ^[ 27 ]。有研究者发现，酰基辅酶A合成酶长链家族4（acyl-CoA synthetase long-chain family 4，ACSL4）可以提高细胞对铁死亡的敏感性。其中，ACSL4密切参与脂质生物合成和脂肪酸代谢，一方面，TEA结构域转录因子（transcriptional enhanced activation domain family of transcription factors，TEAD1、TEAD4）依赖Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）介导的TEAD1相关Hippo信号，上调ACSL4，降低谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），促进脂质过氧化产物表达，提高细胞对铁死亡的敏感性；另一方面，ACSL4还可以促进长链多不饱和ω3脂肪酸（如花生四烯酸、肾上腺素酸）向细胞膜的富集，同样增加细胞对铁死亡的敏感性 ^[ 31 ]。此外，Chen等 ^[ 32 ]发现，在HS诱导的H9c2心肌细胞损伤模型中，TLR4和核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表达水平被抑制后会导致p53下调，随后铁死亡相关指标和炎症环境均得到显著改善，但NF-κB与p53之间的特异性相互作用仍有待进一步研究。

2.4　凝血功能障碍：

HS常会导致血栓的形成，可表现为微血管血栓形成或消耗性凝血，甚至可发展为DIC。Roberts等 ^[ 26 ]通过建立重度HS狒狒模型研究发现，血浆中IL-6和血栓调节蛋白水平升高，中性粒细胞和白细胞显著减少，并且伴有间质组织中白细胞与血小板和内皮相互作用、细胞质膨胀、内皮细胞间隙扩大或微血管内皮屏障破裂。进一步研究发现，大量组织因子（tissue factor，TF；凝血级联反应的触发物）进入到血液循环，并且显示出活跃的功能状态，一方面，TF在高温损伤血管后被暴露于血管内腔中，与血液中的凝血因子Ⅶ结合形成复合物，进而促进凝血因子的级联激活并形成凝血酶，促使血液凝固；另一方面，TF促进磷脂酰丝氨酸从细胞膜中释放到血液中，与凝血因子、血小板等结合形成促凝剂微粒，促进凝血级联反应的进行。表明TF诱导的微血管损伤和血栓形成在HS损伤的发病机制中起重要作用。

中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）的过度释放可以促进凝血活性和血栓形成。Zhang等 ^[ 33 ]观察到，HS小鼠体内的中性粒细胞过度释放NET，导致其并发DIC的风险增加，其原因可能为：NET中的DNA可以直接激活凝血因子Ⅻ，从而引发凝血级联反应；NET中的DNA可以作为凝血因子Ⅹa的受体，促进Ⅹa的激活，进而推动凝血反应的进行；NET还可释放TF来启动内在凝血途径，即凝血因子 Ⅶ 介导的凝血级联反应；而NET降解可以阻止HS小鼠DIC的发生发展，提高HS小鼠的存活率。因此，NET作为HS中凝血障碍的潜在驱动因素，靶向NET降解策略可能成为未来抗HS并发DIC的潜在方案。

3　HS的治疗策略与预防

HS会损害机体大脑、肝脏、肾脏和肌肉等多个器官/组织，并永久性地损伤神经，甚至死亡。现阶段HS的主要治疗方法包括快速降温、维持水盐平衡、调节电解质平衡紊乱和多器官功能支持。证据表明，组织损伤的严重程度与高温的持续时间及程度有关，且早期诊断和快速降温的HS患者预后较好，而延迟或无效降温者的发病率和死亡风险较高。因此，HS迅速降温策略的目标是在2 h内将核心温度降至38 ℃以下。降低体温通常采用传统的降温方式，包括蒸发冷却、导电冷却及其他冷却方式；严重者可进行低温逆行颈静脉冲洗（脑冷却）以减弱HS时脑氧化应激、全身炎症、活化凝血和组织损伤 ^[ 9 ]。另外，必要时也会使用药物降温，如抗炎类药物地塞米松（DXM）和复方氨基比林，镇静类药物氯丙嗪和异丙嗪等。目前临床上在对HS患者进行迅速降温的同时，常通过口服或静脉补液的方式以辅助降温、扩张血管、降低氧耗、纠正水和电解质紊乱，对于较为严重的患者常采用血液净化、补充盐和水分稀释机体内的循环有毒物质，以达到改善患者各器官功能的目的 ^{[ 34 , 35 ]}。重要的是，由于HS具有高度可预防性，在炎热的天气采取相应的预防措施，如避免重体力劳动、及时补水、保持环境通风，可减少发生HS的风险。在高温环境下进行体力活动时，如果出现明显的头晕、乏力等情况，应及时转移到低温环境观察，防止其进一步发展。

临床上常采用DXM、右美托咪定、丙泊酚等药物减轻全身炎症反应、保护器官功能。DXM是一种用于控制炎症的免疫抑制药物，可以通过显著减轻HS期间的活化凝血、全身炎症和重要器官缺血及损伤从而改善HS患者的症状。第一，DXM可减少环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，抑制炎症介质前列腺素的产生；第二，DXM可抑制细胞黏附因子、炎症因子的基因转录以及中性粒细胞、巨噬细胞的渗出，减少其在炎症区域血管内皮细胞上的黏附和聚集；第三，DXM还可通过抑制诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的基因转录，减少一氧化氮的产生，起到强大的抗炎作用。羟乙基淀粉是一种用于脑缺血和（或）脑损伤的扩容药物。研究显示，在HS初期立即联合DXM与羟乙基淀粉进行药物治疗可显著防止HS引起的循环休克、脑缺血、脑单胺和羟基自由基产生超负荷，并改善大鼠神经元损伤和延长存活时间 ^[ 36 ]。与DXM具有相同抗炎作用的右美托咪定，对HS的严重并发症CNS损伤可起到保护作用。研究显示，右美托咪定可增加髓细胞触发受体2（recombinant triggering receptor expressed on myeloid cell 2，TREM2）的表达，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylin-ositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路，诱导小胶质细胞转变为神经保护型胶质细胞 ^[ 37 ]。因此，临床上常应用右美托咪定进行脑保护治疗。此外，丙泊酚通过抑制HS导致的大鼠小肠隐窝上皮细胞（IEC-1）中HMGB6蛋白水平的降低，以阻止将损伤信号传递给邻近细胞，阻断炎症反应的激活，避免引起直接或间接的细胞、组织和机体损伤。

除了抗炎策略外，抗凝血也是HS治疗的重点方向。研究表明，抗凝血酶Ⅲ预处理阻碍了HS大鼠血清中NADPH氧化酶和HMGB1的分泌，抑制了HS诱导的急性炎症并提高了HS大鼠的存活率 ^[ 38 ]。另外，重组血栓调节蛋白、抗凝血酶浓缩物、血栓调节素均展现出抗HS诱发凝血功能障碍的作用，但其效果尚未在临床验证，因此有必要通过进一步研究以解决有争议的核心问题，如患者选择、以及使用剂量、时间和持续时间。

HS通过增加氧化应激和细胞凋亡可引起肠道杯状细胞功能障碍，导致肠道屏障受损。Hii等 ^[ 39 ]研究发现，使用米索前列醇治疗HS损伤的人结肠腺癌细胞（LS174T细胞），不仅可以减少氧化应激和细胞凋亡，还可以降低HS引起的细胞毒性，从而防止HS大鼠肠道屏障破坏。另外，用二十碳五烯酸（一种ω3多不饱和脂肪酸）处理可显著降低HS大鼠肠道通透性和血浆内毒素水平，有效减轻肠道结构破坏 ^[ 40 ]。此外，Cao等 ^[ 41 ]发现沉默CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/EBP homologous protein，CHOP）可预防HS损伤的人结肠腺癌细胞（Caco-2细胞）的肠屏障功能障碍，而CHOP敲除的HS小鼠也表现为肠黏膜损伤减轻，因此，未来研发安全有效的CHOP抑制剂有助于成为HS的新疗法。

4　总结与展望

HS是夏季高温期间导致人类死亡的"隐形杀手"，其致病机制涉及NLRP3、TLR4、HMGB1、HO-1等多种信号通路参与的炎症反应、氧化应激、细胞死亡等病理生理过程，同时还导致多种并发症，如AKI、RM、DIC、内毒素血症的发生发展。目前，HS的治疗策略包括降低体温、调节水盐平衡和电解质平衡紊乱及支持器官功能。其中，降温是治疗HS的首要任务，可以通过冷却、输液和使用退热药物等方法来实现；水盐平衡调节包括补充体内缺失的水分和电解质，可以通过口服或静脉输液来实现；支持器官功能主要通过使用相应的器官保护药物来实现。

近年来，随着全球气候变化加剧，极端天气事件频发，HS及其并发症导致的死亡人数逐年攀升，其致病机制以及治疗策略的研究也受到科学界的广泛关注。但目前有关HS致病机制及治疗策略的研究仍存在许多问题，例如：致病机制较为复杂，器官损伤较为广泛，缺少针对性的治疗靶点。这些问题的解决将为HS患者的临床治疗提供新的思路，减轻HS给人类健康带来的威胁。值得注意的是，随着分子生物学、基因组学、蛋白质组学等生物学技术的不断发展，HS的致病机制被进一步深入发掘，一方面，可能与表观遗传记忆、免疫抑制和热休克反应改变有关 ^{[ 42 , 43 , 44 ]}，可能涉及单核细胞中独特的DNA甲基化模式的改变；另一方面，可能与热不耐受的基因组相关转录变化有关 ^[ 45 ]。未来对HS致病机制的深入了解将为人群预防提供思路，并有助于开发新的治疗药物或靶标。

目前用于评估HS的分子生物标志物，一方面常与细胞、组织损伤和修复相关，包括HSP72和HSP60、HMGB1、组蛋白H3及IL-1α等；另一方面常与器官损伤相关，包括血尿素氮、肌酐、肌红蛋白、肌酸激酶、AST、ALT、心肌肌钙蛋白I、循环内皮细胞、黏附分子和血栓调节蛋白、血清S100β、神经元特异性烯醇化酶、肠道脂肪酸结合蛋白2，它们通常由肾脏、骨骼肌、肝脏、心脏、脑和肠道释放 ^[ 46 ]。值得注意的是，这些代表器官功能障碍和损伤的一般生物标志物，在评估HS的器官损伤方面虽具有一定的参考价值，但并非是HS的特异性生物标志物，极可能是相关器官独立疾病的标志，这使临床上HS的诊断受到一定的局限。因此，寻找更好地诊断HS、预测其短期及长期表现和预后的特异性生物标志物成为亟待解决的难题之一。NLRP3炎症小体和一些促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α在HS的发生发展中也发挥着一定的作用。因此，未来的研究可以重点关注这些生物标志物的检测方法和与HS发病机制之间的关系，以期为HS的早期诊断和治疗提供更加可靠的生物标志物依据。

引用：马海欣,祝艳梨,李佳妍,等. 热射病致病机制和治疗策略的研究进展[J]. 中华危重病急救医学,2024,36:(05)：546-551.

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